Кишечный микробиом — уникальная совокупность микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт. Сегодня активно изучается его влияние на здоровье разных органов человека, в том числе глаз.
От сбалансированной микробиоты зависит лечение таких тяжелых заболеваний, как глаукома, макулярная дегенерация сетчатки и диабетическая ретинопатия. «Нож» рассказывает, что связывает кишечных микробов со зрительной системой и как наладить взаимодействие оси кишечник — глаз.
Дисбиоз кишечника — провокатор внутриглазного воспаления
Значительная часть иммунной системы человека находится в кишечнике, который также является «домом» для большинства микробов, населяющих наше тело. Ключевые задачи кишечного микробиома — дифференцировка иммунных клеток и поддержание гомеостаза иммунной системы. Нарушение его функционального состава, называемое дисбиозом, приводит к развитию воспалительных процессов как в ЖКТ, так и в отдаленных от него органах.
Воспаление, связанное с дисбиозом кишечника, участвует в патогенезе ревматоидного артрита, атеросклероза, сахарного диабета, психических расстройств.
Также оно ассоциируется со многими офтальмологическими заболеваниями, включая аутоиммунный увеит, возрастную макулярную дегенерацию и глаукому.
Взаимосвязь между нездоровым ЖКТ и заболеваниями глаз подтверждает тот факт, что у 20–30% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) встречаются офтальмологические патологии. 17% из них приходится на увеит — воспаление сосудистой оболочки глаза, которое может распространяться на сетчатку и зрительный нерв. В большинстве случаев рецидивы увеита совпадают с обострениями ВЗК.
Долгое время считалось, что внутренняя часть глаза — стерильная среда, однако в 2021 году была выдвинута гипотеза о существовании внутриглазного микробиома. В глазах, пораженных старческой катарактой, возрастной макулярной дегенерацией или глаукомой, обнаруживаются микробы, которые могут быть провокаторами этих болезней. Интересно, что некоторые обитатели глаз с патологиями имеют кишечное происхождение. Например, в глазах пациентов с открытоугольной глаукомой была выявлена бактерия Helicobacter pylori, которая обычно колонизирует слизистую ЖКТ и служит ведущей причиной хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Желудочная инфекция H. pylori почти в два раза чаще выявляется у пациентов с глаукомой, чем в общей популяции.
За последние 30 лет удвоилась распространенность ожирения. Тучность — детерминанта сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома, а также офтальмологических патологий. Например, высокий ИМТ признан значимым фактором повышения внутриглазного давления и развития глаукомы. Предполагается, что связующим звеном между ожирением и глазными заболеваниями может выступать нездоровый кишечный микробиом, провоцирующий системное воспаление.
Взаимосвязь между микробами ЖКТ и зрительной системой получила название оси кишечник — глаз. Доклинические и клинические исследования доказывают, что эта ось работает при многих офтальмологических заболеваниях и на нее можно влиять с помощью правильного питания, витаминов и минералов, пробиотиков и пребиотиков.
Кишечная антигенная мимикрия и аутоиммунный увеит
Мимикрия — приобретенная в ходе эволюции подражательная способность организма, необходимая для защиты, добычи питания или продолжения рода. Самый простой пример этого феномена — гармония окраски животного с окружающей средой.
Антигенная (молекулярная) мимикрия представляет собой сходство разных антигенов, которое заставляет иммунную систему работать неадекватно. Например, некоторые чужеродные антигены (макромолекулы бактерий, вирусов, злокачественных клеток) по структуре напоминают аутоантигены (компоненты клеток и тканей нашего тела), что может «запутать» иммунные клетки и направить их агрессию против собственного организма. Именно так возникают многие аутоиммунные заболевания, в том числе аутоиммунный увеит.
В случае аутоиммунного увеита «обманщиками» иммунитета выступают кишечные патогены.
Глаз гораздо меньше подвержен аутоиммунным процессам, чем другие органы, так как он обладает «иммунными привилегиями» — способностью регулировать иммунные реакции и подавлять воспаление. Эта способность достигается за счет наличия защитного гематоретинального барьера, который предотвращает проникновение в ткань сетчатки крупных молекул, и синтеза большого количества иммуносупрессивных веществ. Именно «иммунные привилегии» глаза тормозят развитие реакции «трансплантат против хозяина» после пересадки в него чужеродных тканей.
Долгое время ученые не могли понять, откуда в таком иммунокомпетентном органе, как глаз, появляются лимфоциты, разрушающие его ткани. Большинство случаев аутоиммунного увеита не объясняется взаимодействием иммунных клеток с глазными аутоантигенами, так как последние изолированы гематоретинальным барьером. Оказалось, что источником лимфоцитов, запускающих аутоиммунные процессы в глазах, бывает нездоровый кишечный микробиом.
Некоторые антигены кишечных микробов очень похожи на глазные аутоантигены. При взаимодействии с ними лимфоциты, находящиеся в кишечнике, становятся агрессивны к глазным тканям собственного организма. Кроме того, они приобретают способность преодолевать гематоретинальный барьер и проникать в глаз. Такая модель развития аутоиммунного процесса в глазах была подтверждена в эксперименте на мышах: активация Т-лимфоцитов, ответственных за развитие увеита, была обнаружена в кишечнике животных еще до возникновения первых признаков заболевания.
«Тучная» микробиота — детерминанта глаукомы и диабетической ретинопатии
Глаукома — офтальмологическое заболевание эпидемических масштабов. Ожидается, что к 2040 году количество людей с этой болезнью достигнет 110 миллионов. Глаукоме свойственны потеря ганглиозных клеток сетчатки и повреждение зрительного нерва, что приводит к необратимой слепоте.
Один из механизмов, с помощью которого ожирение способствует развитию глаукомы, — дисбиоз кишечника. При тучности в кишечной микробиоте увеличивается количество Firmicutes и снижается количество Bacteroidetes. Микробиом с преобладанием Firmicutes ассоциируется с дисбиозом и синдромом «дырявого кишечника».
При синдроме «дырявого кишечника» нарушается целостность кишечного эпителия и в кровоток попадают кишечные бактерии и их токсины. Это провоцирует эндотоксемию, разрушающую гематоретинальный барьер. В итоге глаз становится доступен для патогенов, которые вызывают воспаление сетчатки и зрительного нерва.
Тучность — детерминанта сахарного диабета 2 типа. Пациентам с СД 2, как и людям с ожирением, свойственны избыток Firmicutes и недостаток Bacteroidetes в ЖКТ, повышенная проницаемость кишечного барьера и эндотоксемия.
Однако если при ожирении содержание эндотоксинов в крови увеличивается примерно на 20%, то при СД 2 — на 140 %, что значительно повышает риск поражения глаз.
Одно из самых распространенных осложнений сахарного диабета — диабетическая ретинопатия, приводящая к снижению зрения вплоть до его полной потери. Главный триггер заболевания — гипергликемия, также его связывают с «дырявым кишечником» и эндотоксемией.
Эндотоксемия, вызванная дисбиозом кишечника, нарушает как целостность глазного, так и гематоэнцефалического барьера, отделяющего ЦНС от кровеносного русла. Это позволяет проникать в мозг белку Керли — разновидности амилоидного волокна, вырабатываемого кишечными патогенами. Белок Керли имеет сродство с бета-амилоидом и способен совместно с ним формировать сенильные бляшки, способствующие развитию альцгеймеровской деменции.
Дисфункция митохондрий и возрастная макулярная дегенерация
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — нейродегенеративное заболевание, поражающее центральную часть сетчатки. К ее факторам риска относятся возраст, наследственная предрасположенность, образ жизни и дисбиоз кишечника. От состава кишечного микробиома напрямую зависит работа митохондрий — энергетических станций клеток. Митохондриальная дисфункция связана со многими возрастными заболеваниям, в том числе и с ВМД.
Фоторецепторные клетки относятся к тканям с высокой скоростью метаболизма, поэтому они нуждаются в большем количестве энергии и имеют высокую плотность митохондрий. Исследования in vitro клеток, полученных от доноров с ВМД, продемонстрировали низкую активность митохондрий и признаки их апоптоза. Уже на ранних стадиях заболевания наблюдаются проявления митохондриальной дисфункции фоторецепторов, которые проявляются в неспособности глаза адаптироваться к изменению освещенности.
Здоровый микробиом продуцирует множество полезных веществ, положительно влияющих на функцию митохондрий. В первую очередь к ним относятся короткоцепочечные жирные кислоты — бутират, ацетат и сукцинат. Их недостаток повышает вероятность ВМД и других возрастных нейродегенеративных заболеваний, а также аффективных расстройств, расстройств аутистического спектра и рассеянного склероза.
Потенциальные методы воздействия на ось кишечник — глаз
1. Диета
Риск развития офтальмологических заболеваний во многом зависит от диеты, которая влияет на здоровье кишечного микробиома. Например, средиземноморская диета, богатая овощами, рыбой и оливковым маслом, снижает риск возрастной макулярной дегенерации на 41%. Напротив, западная диета ее провоцирует. Она богата продуктами с высоким гликемическим индексом. У мышей, которых кормили подобной пищей, возникала патология сетчатки, напоминающая ВМД. Интересно, что перевод грызунов в конце жизни на здоровое питание останавливал или обращал вспять дегенеративные изменения сетчатки.
Противостоят глазным заболеваниям полифенолы — природные соединения, содержащиеся во многих растениях, в том числе антоцианы, которыми богаты черника, брусника, клюква.
Антоцианы повышают светочувствительность сетчатки, улучшают остроту зрения и адаптацию к темноте, устраняют симптомы синдрома сухого глаза, тормозят развитие возрастной макулярной дегенерации.
Лечебные эффекты антоцианов связаны с воздействием как на зрительную систему, так и на кишечный микробиом: они снижают количество провоспалительных микробов, увеличивают численность лактобацилл и бифидобактерий, поощряют микробиоту продуцировать бутират.
2. Витамины и минералы
10-летнее исследование возрастных расстройств зрения, инициированное американским Национальным институтом глаза, показало, что пищевая добавка AREDS с содержанием витаминов и минералов увеличивает количество бактерий Peptoniphilius в кишенике у людей с возрастной макулярной дегенерацией, что улучшает течение ВМД. Однако последующие исследования продемонстрировали способность бета-каротина, входящего в состав AREDS, повышать риск рака легких. В связи с этим была разработана пищевая добавка AREDS2, в которой бета-каротин заменили на лютеин и зеаксантин. AREDS2 предназначена для людей с ВМД и высоким риском рака легких (бывших и нынешних курильщиков).
Прием AREDS или AREDS2 снижает риск прогрессирования возрастной макулярной дегенерации примерно на 25%. В состав этих добавок входят витамины С и Е, медь, цинк — нутриенты, наиболее важные для здоровья кишечного микробиома и глаз.
3. Пробиотики и пребиотики
Пробиотики — живые микробы, приносящие пользу хозяину. К основным пробиотическим микроорганизмам относятся лактобациллы и бифидобактерии. Пробиотики обладают мощным противовоспалительным потенциалом и рассматриваются как перспективное средство лечения многих болезней, связанных с дисбиозом, включая синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, ревматоидный артрит и даже онкологию. Тестирование их способности противостоять заболеваниям глаз на людях и животных тоже выглядит многообещающе:
- Комбинированное лечение стероидами и пищевой добавкой с тремя штаммами бифидобактерий улучшило остроту зрения и уменьшило количество рецидивов у пациентки с острым передним увеитом. До применения пробиотиков женщина три года безуспешно лечила его с помощью медикаментов.
- Исследование с участием 20 взрослых и 26 детей с халязионом продемонстрировало, что пробиотическая смесь, состоящая из Streptococcus thermophilus, Lactobacillus delbrueckii и Lactococcus lactis, значительно сокращает время, необходимое для излечения заболевания.
- Введение через зонд Bifidobacterium bifidum и Lactiplantibacillus plantarum мышам после индукции синдрома сухого глаза усилило слезопродукцию, уменьшило выработку провоспалительных цитокинов и увеличило экспрессию интерлейкина-10 в глазах. Интерлейкин-10 — антагонист практических всех цитокинов, участвующих в развитии воспаления.
- Ферментированная кукурузная эмульсия, богатая молочнокислыми бактериями, нормализовала внутриглазное давление, уменьшило потерю ганглиозных клеток и повысило уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF) у крыс с индуцированной глаукомой. BDNF — белок, защищающий сетчатку от повреждения.
Ведется разработка пробиотиков против диабетической ретинопатии. Известно, что сосудистые осложнения диабета сопровождаются снижением в организме уровня вазопротекторных белков (например, ACE2), укрепляющих и защищающих стенки сосудов. Сконструированный штамм Lactobacillus paracasei, экспрессирующий белок ACE2, уменьшил гипергликемию, системное воспаление и затормозил развитие ретинопатии у животных моделей диабета.
Лечебный потенциал пробиотиков возрастает при их сочетании с пребиотиками — углеводными веществами, богатыми клетчаткой, которые служат «кормом» для полезных бактерий. Исследования на людях показали: совместное применение фруктоолигосахаридов и пробиотиков значительно смягчает симптомы увеита, а сочетание пробиотической смеси и пребиотика NutriKane D (волокна сахарного тростника + пектин) увеличивает секрецию слез при сухости глаза.
Инновационное научное направление — разработка местных пробиотиков и пребиотиков, устраняющих дисбиоз внешней поверхности глаза. Чилийские ученые протестировали на кроликах составы контактных линз, способные высвобождать пребиотик ресвератрол в слезной жидкости. Применение линз уменьшило колонизацию глазной поверхности синегнойной палочкой, золотистым стафилококком, демонстрировало противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Эффект ресвератрола сохранялся в течение всех 8 часов ношения линз.
4. Прерывистое голодание
Прерывистое голодание (ограничение потребления пищи в определенные дни или время суток) продемонстрировало множество полезных эффектов как для кишечного микробиома, так и для глаз. Например, у мышей с диабетической ретинопатией, которые в течение 7 месяцев подвергались прерывистому голоданию, уменьшилось воспаление сетчатки и количество бесклеточных капилляров.
Интересно, что данный эффект не зависел от уровня гликемии мышей, а был связан с нормализацией состава кишечного микробиома.
Исследования на людях продемонстрировали способность прерывистого голодания снижать артериальное давление, инсулинорезистентность, улучшать функцию β-клеток, вырабатывающих инсулин. Инсулинорезистентность и высокое АД — провокаторы поражения сосудов глаз.
5. Фекальная трансплантация
Фекальная трансплантация — перенос микробиоты здоровых доноров в кишечник нездоровых реципиентов. Цель такой трансплантации — восстановить функциональный состав кишечного микробиома и обратить вспять то или иное заболевание, вызванное дисбиозом.
Фекальная трансплантация тестировалась на мышах с нокаутом гена CD25, приводящего к развитию состояния, напоминающего синдром Шегрена. Типичное проявление синдрома — сухость слизистых оболочек глаз.
Когда стерильным грызунам с индуцированной сухостью глаз пересадили микробиоту от обычных мышей, у них улучшилась барьерная функция роговицы и повысилась плотность бокаловидных клеток, участвующих в образовании слезной жидкости. Эксперимент подтверждает, что нормализация состояния кишечника способно обращать вспять офтальмологические заболевания.
