Ученые выясняют жизненный цикл коронавируса и те хитрые механизмы, благодаря которым ему удается улизнуть от иммунной системы человека. Угнаться за быстро мутирующим вирусом непросто. В статье Nature (перевод ИноСМИ) рассказывается о причинах мутаций covid-19 и объясняется, чем опасен его штамм «Дельта».
Коронавирус укутан роскошным покрывалом. «Выглядит прекрасно», — подумала Ромми Амаро (Rommie Amaro), глядя на компьютерную модель всем хорошо известных шиповидных отростков (пепломеров) коронавируса SARS-CoV-2, которые выступают из его оболочки. Коронавирус покрыт молекулами полисахаридов, известными как гликаны.
«Он весь покрыт гликанами. Его практически трудно распознать», — поясняет Ромми Амаро, специалист в области биофизической химии из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Белковая оболочка многих вирусов состоит из гликанов, их задача — не дать иммунной системе человека себя обнаружить. Покрытые гликанами коронавирусы будто волки в овечьей шкуре. Но в прошлом году сотрудники лаборатории, которую возглавляет Ромми Амаро, вместе с коллегами создали на основе структурных и генетических данных наиболее подробное изображение этого «гликанового покрытия», а затем с помощью суперкомпьютера визуализировали буквально каждый его атом. 22 марта 2020 года Амаро разместила компьютерную модель в «Твиттере». И вдруг, всего в течение часа одним из специалистов был задан следующий вопрос: а что это там за петля, лишенная покрытия, которая виднеется в верхней части белка?
Амаро понятия не имела. Но десять минут спустя на помощь пришел специалист в области структурной биологии Джейсон Маклеллан (Jason McLellan) из Техасского университета в Остине: петля без покрытия — это рецептор-связывающий домен (RBD), т. е. один из трех участков шипа-пепломера, его функция — прикрепиться к рецепторам человеческих клеток.
На компьютерной модели Амаро можно увидеть следующую картину: как только RBD поднимается над гликановым покрытием, к нему устремляются два гликана и фиксируют его подобно тому, как это делает откидная подножка велосипеда. Но, после того, как Амаро в своей компьютерной модели видоизменила гликаны, и те мутировали, RBD упал. Научный коллектив под руководством Джейсона Маклеллана разработал способ, с помощью которого можно воспроизвести этот эксперимент в лабораторных условиях; и вот, в июне 2020 года сотрудники лаборатории сообщили, что мутация двух гликанов снижает способность шиповидного отростка прикрепляться к рецепторам клетки человека. Причем ранее, по словам Маклеллана, этот механизм никто у коронавирусов не замечал. Вполне возможно, что если удалить эти два гликана, то инфекционность коронавируса снизится, говорит Амаро, хотя ученые пока никакими методами этого сделать не могут.
С самого начала пандемии covid-19 ученые пытаются понять, как работает механизм заражения клеток коронавирусом SARS-CoV-2. Ученые надеются, что точное представление о принципах работы этого механизма позволит создать более эффективные инструменты, позволяющие предотвращать заражение, используя при этом более совершенные методы лечения и вакцинации, а также установить причины, по которым новейшие разновидности коронавируса, такие как дельта-вариант, еще более заразны, чем предыдущие штаммы.
Итогом девятнадцати месяцев работы ученых, подкрепленных десятилетиями исследований коронавирусов, явился подробный отчет, в котором было показано, каким образом SARS-CoV-2 проникает в клетки человека. Ученые обнаружили основные адаптивные механизмы, которые помогают этому коронавирусу с удивительной силой прикрепляться к человеческим клеткам, а затем прятаться внутри этих клеток. После этого, когда SARS-CoV-2 покидает человеческую клетку, наступает еще один важный этап: вирусные частицы SARS-CoV-2 стремятся заразить еще большее количество клеток. У коронавируса имеются некоторые инструменты, позволяющие ему так быстро распространяться, выкашивая миллионы человеческих жизней. «Вот почему всё это достаточно сложно проконтролировать», — говорит вирусолог Венди Барклай (Wendy Barclay) из Имперского колледжа Лондона.
Покрыт шипами и готов заражать
Всё начинается с шипов. На внешней поверхности каждого вириона (т. е. вирусной частицы) SARS-CoV-2 в случайном порядке расположены от 24 до 40 белковых шиповидных отростков-пепломеров, — именно благодаря им коронавирус присоединяется к клетке. У других типов вирусов, таких как грипп, шиповидные белки, отвечающие за соединение с клеткой, относительно жестки. Однако, как было показано в статье, опубликованной в августе 2020 года биохимиком Мартином Беком (Martin Beck) из Института биофизики им. Макса Планка во Франкфурте (Германия) и его коллегами, белковые шипы коронавируса SARS-CoV-2 чрезвычайно гибки и подвижно присоединены к вирусной оболочке в трех точках.
Такой способ крепления позволяет шипам-пепломерам вертеться, раскачиваться и вращаться, благодаря чему им проще выбрать на поверхности человеческой клетки удобный плацдарм и прикрепиться к ней. По словам Бека, такие экспериментальные данные, касающиеся других разновидностей коронавируса, у нас пока отсутствуют. Однако, продолжает Бек, поскольку последовательности белков, из которых составлены шиповидные структуры, слишком консервативны, т. е. практически не изменяются, то справедливо предположить, что этот признак является общим и для других коронавирусов.
В самом начале пандемии учеными было подтверждено, что рецептор-связывающие домены (RBD) пепломеров SARS-CoV-2 прикрепляются к знакомому для них белку — рецептору ACE2, который находится на поверхности большинства клеток слизистой горла и легких человека. Кстати, именно через этот рецептор к человеческой клетке пристыковывается также и коронавирус SARS-CoV, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS). Но в отличие от SARS-CoV, коронавирус SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE2 примерно в 2-4 раза сильнее, поскольку благодаря некоторой модификации, имеющей место в его RBD-структуре, происходит стабилизация тех его участков, с помощью которых происходит прикрепление этого вируса к человеческой клетке.
Опасные для нас штаммы коронавируса SARS-CoV-2, как правило, имеют мутации в субъединице S1 белкового шипа, на котором расположен RBD, отвечающий за прикрепление к рецептору ACE2, расположенному на поверхности человеческой клетки. (При этом вторая субъединица шипа-пепломера — т. е. S2 — отвечает за слияние коронавируса с мембраной человеческой клетки.)
Например, у альфа-варианта коронавируса зафиксировано десять мутаций в последовательности шипового белка, в результате чего RBD-комплекс с большей вероятностью способен принимать «стоячее» положение. «А это облегчает проникновение коронавируса в клетку», — поясняет Приямвада Ачарья (Priyamvada Acharya), структурный биолог из Института человеческих вакцин им. Дьюка в г. Дареме, штат Северная Каролина, который изучает мутации шиповых белков.
У дельта-варианта коронавируса, который сейчас быстрыми темпами распространяется по всему миру, имеются несколько мутаций в субъединице S1 белкового шипа, в том числе три в RBD; судя по всему, благодаря этим мутациям RBD-структура еще эффективнее связываться с рецептором ACE2, расположенном на поверхности человеческих клеток, и обходить иммунную систему человека.
Ограниченный вход
После того, как коронавирусные шипы прикрепились к рецептору ACE2, прочие белки, имеющиеся на поверхности человеческой клетки, запускают процесс, который приводит к слиянию вирусной и клеточной мембран.
Так, например, коронавирус SARS-CoV, вызывающий атипичную пневмонию (по-другому — SARS), использует для своего проникновения в клетку один из двух ферментов протеазы хозяина —TMPRSS2 (произносится как «темпресс ту») или катепсин L. Быстрее всего проникнуть в клетку можно с помощью фермента TMPRSS2, однако коронавирус SARS-CoV зачастую вторгается через эндосому (т. е. пузырек, окруженный липидами), которая зависит от катепсина L. При таком способе проникновения в клетку вирионы могут быть пойманы противовирусными белками.
Однако коронавирус SARS-CoV-2 отличается от коронавируса SARS-CoV, поскольку он эффективно использует фермент TMPRSS2, обнаруженный в больших количествах на внешней оболочке респираторных клеток. На начальном этапе TMPRSS2 разрезает сайт [сайт — участок молекулы ДНК, белка — прим. перев.] на субъединице S2 шиповидного отростка коронавируса. Через этот разрез ряд гидрофобных аминокислот проникает в ближайшую мембрану клетки-хозяина. Затем удлиненный шип складывается, словно застежка-молния, заставляя мембраны вируса и клетки сливаться.
Затем вирус впрыскивает свой геном в клетку. Как было показано в статье, опубликованной в апреле текущего года Венди Барклай и ее коллегами из Имперского колледжа Лондона, внедряясь в клетку будто пружина, коронавирус SARS-CoV-2 заражает клетку быстрее, чем коронавирус SARS-CoV; к тому же коронавирусу SARS-CoV-2 удается избежать попадания в эндосомы.
Кстати, тот факт, что коронавирус SARS-CoV-2 способен быстро проникать в клетку с помощью фермента TMPRSS2, как раз и объясняет причины, по которым лекарственный препарат «хлорохин» не прошел клинических испытаний в качестве средства лечения covid-19, и это несмотря на многообещающие поначалу лабораторные исследования. Оказалось, что ученые использовали клетки, которые для проникновения в эндосомы полагались исключительно на катепсин. «Когда вирус проникает в человека и размножается в его дыхательных путях, он не использует эндосомы, поэтому „хлорохин», который является препаратом, разрушающим эндосомы, в реальности оказался неэффективным», — поясняет Венди Барклай.
Это открытие ученых также указывает на тот факт, что ингибиторы протеазы — это многообещающий терапевтический инструмент, который мешает коронавирусу использовать протеазы типа TMPRSS2 и катепсин L для проникновения в клетки человека. Один из ингибиторов протеазы TMPRSS2 — «камостат мезилат», который одобрен в Японии для лечения панкреатита, блокировал проникновение вируса в клетки легких; вместе с тем во время клинических испытаний улучшения эффективности данного препарата не наблюдалось.
«По моему мнению, в широком доступе нам необходимо иметь ингибиторы протеазы, например, широкий спектр противовирусных препаратов, позволяющих нам подавлять вспышки новых заболеваний и в будущем предотвращать наступление пандемий уже на начальном этапе», — говорит Стефан Пельманн (Stefan Pöhlmann), директор отделения биологии инфекций при Немецком центре приматов в Геттингене; Пельманн как раз руководил исследованиями, в ходе которых изучалось взаимодействие коронавируса с рецептором ACE2 и проникновение коронавируса посредством протеазы TMPRSS2.
Беспощадная конкуренция
Следующие стадии заражения еще менее ясны. «Представьте, что вы попали в клетку, а там оказалось еще большее количество черных ящиков, — говорит химик Джанет Иваса (Janet Iwasa) из Университета Юты в городе Солт-Лейк-Сити, которая разрабатывает аннотированную компьютерную модель жизненного цикла коронавируса. — В данном вопросе, скорее, появляется гораздо больше неопределенности и конкурирующих гипотез».
После того, как коронавирус внедрил свой РНК-геном в клетку, рибосомы, расположенные в цитоплазме, переводят два участка вирусной РНК в длинные цепочки аминокислот, которые затем расщепляются на 16 белков, при этом многие из них участвуют в синтезе РНК. Затем генерируется еще большее количество РНК, которые кодируют в общей сложности 26 известных вирусных белков, включая структурные, которые используются для сборки новых вирусных частиц, таких как белки шипов, и другие вспомогательные белки. Таким образом, коронавирус начинает воспроизводить копии собственной матричной РНК (мРНК). Но чтобы преобразовать эти мРНК в белки необходимо «взять на прокат» механизм человеческой клетки.
Коронавирус подчиняет себе клетку, точнее — механизмы жизнедеятельности клетки, разными способами. Вирусолог Ноам Стерн-Гиноссар (Noam Stern-Ginossar) и ее исследовательский коллектив из Научного института им. Вейцмана в израильском городе Реховот рассмотрели три вида механизмов, с помощью которых коронавирус SARS-CoV-2 подавляет трансляцию мРНК человеческой клетки в пользу трансляции вирусных мРНК. По словам Стерн-Гиноссар, если говорить об использовании таких механизмов, то здесь данный коронавирус не оригинален, однако уникальными для него являются комплексность, скорость и масштабы воздействия.
Во-первых, коронавирус устраняет конкуренцию: вирусный белок Nsp1, один из первых белков, синтезируемых при проникновении вируса, использует клеточные белки для того, чтобы разрубать на куски и измельчать все клеточные мРНК, у которых отсутствует вирусная метка. Однако стоило только команде ученых под руководством Стерн-Гиноссар поставить вирусную метку в конце мРНК хозяина, и она осталась целой и невредимой.
Во-вторых, при инфицировании коронавирусом общий уровень синтезирования белков в клетке снижается на 70%. И здесь, как говорится в статье, которая подводит итоги работы двух исследовательских групп, вирусный белок Nsp1 снова является главным виновником, — на этот раз он физически блокирует входной канал рибосом, из-за чего мРНК не может попасть внутрь рибосомы. По словам Ноам Стерн-Гиноссар, механизм трансляции отчасти сохраняется (хотя в некоторой степени подавляется), однако трансляция остается доступной уже исключительно для вирусных РНК.
И, наконец, после этого коронавирус отключает систему сигнализации клетки. Он делает это разными способами, но команда ученых под руководством Стерн-Гиноссар выделила один из этих механизмов — его суть состоит в следующем: коронавирус блокирует выход из ядра клеточной мРНК (а в ней содержатся в том числе инструкции, адресованные белкам и предназначенные для информирования иммунной системы о коронавирусном вторжении). Другая команда ученых подтвердила это открытие и снова указала на виновника — белок Nsp1; похоже, этот белок перекрывает выходные каналы в ядре, в результате чего блокируется удаление материала из ядра.
А поскольку транскрипты генов (мРНК) не могут выйти из ядра, то инфицированные клетки не могут выделять достаточное количество интерферонов — сигнальных белков, которые предупреждают иммунную систему о присутствии вирусов. Особенно эффективно умеет отключать эту систему сигнализации коронавирус SARS-Cov-2: при заражении этим коронавирусом (по сравнению с другими респираторными вирусами, включая SARS-CoV и респираторно-синцитиальный вирус HRSV) уровень интерферонов находится на значительно более низком уровне. А в июне нынешнего года ученые сообщили о наличии мутаций в альфа-варианте коронавируса, которые, как представляется, позволяют ему еще эффективнее подавлять выработку интерферона.
«Совершенно очевидно, что SARS-CoV-2 — это очень стойкий вирус, обладающий уникальной способностью: он мешает иммунной системе человека распознавать инфекцию и не позволяет иммунитету с ней бороться на самых первых этапах заражения», — поясняет Стерн-Гиноссар. К тому моменту, когда до иммунной системы вдруг дойдет информация о том, что человеческий организм заразился коронавирусом, вирусных частиц в организме появляется уже настолько много, что белки, отвечающие за иммунный ответ, подчас заполняют кровоток в столь больших, аномальных, количествах, что их действие становится не созидательным, а разрушительным. Кстати, на раннем этапе пандемии врачи заметили, что некоторые пациенты, у которых наблюдалась тяжелая форма COVID-19, страдали не только от самого коронавируса SARS-CoV-2, но и от сверхмощного иммунного ответа. В таких случаях врачи подавляют иммунный ответ с помощью некоторых проверенных методов терапии.
Коронавирус обживается в клетке
Как только коронавирус возьмет под свой контроль механизм трансляции в клетках человеческого организма, он начинает в них хозяйничать, в значительной степени модифицируя внутренние и внешние элементы клетки как ему заблагорассудится.
Во-первых, некоторые из созданных шиповых белков коронавируса перемещаются на поверхность клетки и выходят наружу из мембраны клетки-хозяина. Затем, они начинают активировать кальциево-ионный канал организма-хозяина, который вытесняет жировое покрытие на внешнюю поверхность клетки, — такое же покрытие имеется и на клетках, которые сливаются естественным образом (например, мышечные клетки, или миоциты, эволюционирующие из клеток-миобластов). В этот момент инфицированная клетка сливается с соседними клетками, экспрессирующими рецептор ACE2, превращаясь таким образом в обособленные массивные респираторные клетки, насчитывающие до двадцати ядер.
Эти слившиеся структуры (их называют синцитиями) вызываются вирусными инфекциями, такими как ВИЧ и вирус простого герпеса; однако синтиции не возникают при заражении вирусом атипичной пневмонии (SARS), говорит молекулярный биолог Мауро Джакка (Mauro Giacca) из Королевского колледжа Лондона, возглавлявший команду ученых, которая опубликовала результаты своих исследований в апреле текущего года. Джакка выдвинул гипотезу, согласно которой образование синцитий позволяет инфицированным клеткам разрастаться в течение длительного периода времени, производя все больше и больше вирионов. «Этот коронавирус не руководствуется принципом „заразил и убежал», — утверждает Мауро Джакка. — Наоборот, он склонен к персистированию» (способность вируса долго прибывать в организме человека, иногда без проявления клинических симптомов, — прим. перев.). Вторая группа ученых, которую возглавляет Цян Сунь (Qiang Sun) из Китайской академии медицинских наук в Пекине, обнаружила, что некоторые клетки, инфицированные covid-19, образуют синцитии даже вместе с лимфоцитами (лимфоциты — это один из видов иммунных клеток организма). Здесь имеется в виду известный механизм, с помощью которого опухолевые клетки, но не вирусы, обходят иммунитет. Данный факт говорит о том, что инфицированные клетки избегают иммунного обнаружения, т. е. они просто цепляются за ближайших иммунных разведчиков, сливаясь с ними.
Внутри клетки происходят еще более масштабные изменения. Подобно другим коронавирусам, SARS-CoV-2 трансформирует длинный и тонкий органоид — эндоплазматическую сеть (ER) — в двухмембранные сферы (эндоплазматическая сеть — это система уплощенных мембран, участвующих в синтезе и транспорте белка); данный процесс похож на то, как если бы эндоплазматическая сеть стала пускать пузыри. В результате получаются двухмембранные везикулы (DMV), в которых вирусная РНК может в полной безопасности для себя участвовать в процессах репликации и трансляции; DMV защищает вирусную РНК от имеющихся в клетке сенсоров врожденного иммунитета. Однако вышеописанная гипотеза все еще требует дальнейшего подтверждения.
Белки, участвующие в образовании DMV, могут стать хорошими мишенями для медикаментозного воздействия, поскольку они, судя по всему, необходимы для репликации вируса. Например, белок-хозяин TMEM41B необходим для мобилизации холестерина и других липидов, назначение которых — расширять мембраны эндоплазматической сети, чтобы затем в ней поместились все вирусные частицы. «Если удалить TMEM41B, то это серьезно повлияет на процесс инфицирования», — поясняет Винит Менахери (Vineet Menachery) из Медицинского отделения Техасского университета в городе Галвестоне; Менахери — специалист по изучению коронавируса, принимавший участие в исследовании. Мишенью также может стать и трансмембранный белок коронавируса под названием Nsp3: он создает короноподобный канал в стенках DMV, чтобы извлечь оттуда вновь образованную вирусную РНК.
Большинство вирусов, имеющих внешнюю оболочку (её называют «суперкапсид»), выстраивают эту структуру непосредственно в областях, прилегающих к клеточной оболочке, попутно поглощая часть плазматической клеточной мембраны. Однако вновь образованные белки коронавируса идут другим путем.
В ходе многолетних наблюдений было установлено, что коронавирусы транспортируются из клетки через комплекс Гольджи (т. е. органеллу, которая, образно говоря, работает как почта, упаковывая молекулы в мембраны и как бы рассылая их в другие части клетки). Там коронавирус формирует из мембраны комплекса Гольджи липидную оболочку, после чего вновь образованные вирионы переносятся внутри пузырьков Гольджи на поверхность клетки, где как бы выплевываются из неё, поясняет нам вирусолог и клеточный биолог Кэролайн Мачамер (Carolyn Machamer) из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, которая изучает коронавирусы в течение 30 лет.
Однако в декабре нынешнего года клеточный биолог Нихал Алтан-Боннет (Nihal Altan-Bonnet) из Национального института заболеваний сердца, легких и крови США в городе Бетесда, штат Мэриленд, и ее коллеги сообщили, что обнаружили коронавирусы, покидающие клетку через лизосомы — своего рода ящики для клеточного мусора, заполненные ферментами и предназначенные для расщепления некоторых клеточных структур. Однако, по словам Алтан-Боннет, блокировка секреторного пути, опирающегося на комплекс Гольджи, не повлияла на количество выделяемых коронавирусных частиц. Как показали данные, полученные исследовательской группой под руководством Алтан-Боннет, вирусные белки, попадая в эндоплазматическую сеть, формируют оболочку, а затем производят захват лизосом, чтобы через них выйти из клетки. В настоящее время ученые тестируют (в качестве потенциальных кандидатов для борьбы против коронавируса) ингибиторы, которые блокируют выход коронавирусных частиц через лизосомы.
Заметим, что по сравнению с «отпочкованием» от плазматической мембраны выход из клетки через аппарат Гольджи или через лизосомы происходит медленно и неэффективно. Однако ученые не понимают, почему коронавирус SARS-CoV-2 все-таки покидает клетку именно таким путем. Кэролайн Мачамер подозревает, что липидная оболочка, полученная из комплекса Гольджи или из лизосом, каким-то образом более выигрышна для вируса, чем липидная композиция из плазматической мембраны. «Если бы мы лучше прояснили этот вопрос, то перед нами открылись широкие возможности для создания новых противовирусных препаратов», — заключает Мачамер.
Финальный надрез
Есть еще одно важное явление, из-за которого коронавирус при выходе из клетки превращается в монстра-патогена, — это чувствительный кусочек на сайте, состоящем из пяти аминокислот, благодаря ему коронавирус всегда готов к нанесению удара по следующей цели.
В то время как у других коронавирусов на стыке субъединиц S1 и S2 белкового шипа имеется всего лишь одна аминокислота (аргинин), у коронавируса SARS-CoV-2 имеется сразу пять аминокислот, выстроившихся в следующем порядке: пролин, аргинин, аргинин, аланин, аргинин. «Данный сайт показался нам необычным, потому мы на нем и сосредоточились. И как оказалось, этот сайт действительно играет большую роль, он обуславливает проникновение коронавируса в клетки легких», — рассказывает Стефан Пельманн. В мае 2020 года Пельманн вместе с коллегами установил, что белок клетки-хозяина под названием фурин способен распознавать и отсекать эту последовательность аминокислот — а отсекать «необходимо» для того, чтобы коронавирус эффективнее проникал в клетки легких.
Ученые уже не первый раз выявляют на вирусе сайты фуринового отсекания; как объяснила нам Венди Барклай, точно такой же сайт имеется и у высокопатогенных вирусов птичьего гриппа. Когда коллега переслала Барклай культивированный штамм коронавируса SARS-CoV-2, у которого был самопроизвольно потерян сайт фуринового отсекания, команда Барклай обнаружила, что хорьки, инфицированные этим культивированным штаммом коронавируса, стали выделять вирусные частицы в меньших количествах (по сравнению с теми хорьками, которые были заражены пандемическим штаммом) и не инфицировали других животных. В то же время, как только команда ученых под руководством Венди Барклай в сентябре 2020 года опубликовала в препринте свои результаты, в Нидерландах появилась другая статья, в которой также утверждалось, что коронавирус с неповрежденным сайтом фуринового отсекания, проникает в клетки дыхательных путей человека быстрее, чем тот штамм коронавируса, у кого такой сайт отсутствует.
Предполагается, что фурин на каком-то этапе во время сборки вириона или непосредственно перед его высвобождением разрезает сайт, состоящий из пяти аминокислот на шиповидном отростке. Как сказал вирусолог Том Галлахер (Tom Gallagher) из Университета Лойолы в Чикаго, штат Иллинойс, когда-нибудь мы сможем понять, почему вирус выходит именно через комплекс Гольджи или через лизосомы: «Собранный вирус перемещается в ту органеллу, где может быть промыт в присутствии протеазы под названием фурин».
Разрыв связи между субъединицами S1 и S2 белкового шипа с помощью фурина высвобождает белковые шипы вириона для того, чтобы в момент проникновения в клетку их повторно могла отрезать протеаза TMPRSS2, обнажив тем самым гидрофобную область, которая затем должна быстро погрузиться в мембрану клетки-хозяина. Если шипы предварительно не были подрезаны фурином (что бывает не всегда), то они обходят протеазу TMPRSS2 и в лучшем случае процесс их проникновения идет по более медленному (эндосомальному) пути.
У двух вариантов коронавируса — альфа и дельта — произошли изменения в сайтах, ответственных за отсекание фурином. Так, например, у альфа-варианта исходная аминокислота — пролин — заменена на гистидин (P681H), а у дельта-варианта она заменена на аргинин (P681R). Оба изменения приводят к тому, что последовательность становится менее кислотной; кроме того, по словам Барклай, чем более щелочной становится последовательность аминокислот, тем эффективнее фурин способен ее распознавать и разрезать: «Мы предполагаем, что этот коронавирус постоянно модифицируется в процессе распространения».
Чем больше имеется разрезов, сделанных фурином, тем больше возникает белковых шипов коронавируса, предназначенных для проникновения в клетки человека. У коронавируса SARS-CoV приведено в состояние боеготовности менее 10% белковых шипов, утверждает Менахери, чья лабораторная группа проводила количественную оценку этих шипов, но пока не опубликовала эту работу. Однако у коронавируса SARS-CoV-2 этот процент возрастает до 50%; а у альфа-варианта коронавируса — уже превышает 50%. Коллектив ученых под руководством Менахери обнаружил, что у чрезвычайно заразных штаммов коронавируса (например, у дельта-варианта) более 75% шипов предназначены для инфицирования человеческих клеток.
Знакомые незнакомцы
К настоящему моменту ученые еще не смогли раскрыть все тайны коронавируса SARS-CoV-2. По словам Джейсона Маклеллана, у специалистов пока нет ответа на следующие вопросы: каково должно быть количество рецепторов ACE2, необходимых для связывания с каждым белковым шипом коронавируса? Когда именно сайт S2 расщепляется ферментом-протеазой TMPRSS2? Каково количество шипов, необходимое для слияния коронавируса с клеточной мембраной? И это еще не всё! В апреле 2020 года группа ученых из Калифорнийского университета в Сан-Франциско выявила по меньшей мере 332 взаимодействия между SARS-CoV-2 и человеческими белками.
Угнаться за быстро мутирующим коронавирусом совсем непросто. Специалисты сходятся во мнении, что до сих пор возникновение большинства мутаций обуславливалось эффективностью распространения коронавируса, а не с тем уроном, который коронавирус наносит организму человека. Как утверждалось в статье, опубликованной в июле нынешнего года, дельта-вариант коронавируса, в отличие от предыдущих вариантов, распространялся с более высокой скоростью в легких и горле человека.
По словам вирусолога Ноам Стерн-Гиноссар, ученым пока не известно, как мутации Дельты усилили этот вариант коронавирус. «Именно данный вопрос пытаются выяснить многие лаборатории мира», — заключает Стерн-Гиноссар.
