Волна эпигенетических методов лечения вселяет надежду на новые способы лечения хронического гепатита B — затяжной инфекции печени, вызываемой вирусом гепатита B (HBV) и поражающей более 250 миллионов человек во всем мире. Существующие лекарства часто не способны полностью уничтожить вирус в организме.
Генная терапия, при которой в ДНК вносятся разрезы, уже исследовалась, но она может повышать риск развития рака у людей с гепатитом B. Вместо этого исследователи обращаются к эпигенетическому редактированию, которое изменяет маркеры, прикрепленные к ДНК, чтобы изменить способ включения и выключения генов.
Ученые из биотехнологической компании nChroma Bio в Бостоне, штат Массачусетс, и институтов в Милане, Италия, прикрепили химические метки к геному вируса гепатита В (HBV), чтобы подавить его генную активность и предотвратить производство вирусных частиц. Они добились многообещающих результатов в экспериментах на клетках печени человека и на мышах, а терапия вызвала лишь минимальные и временные побочные эффекты при тестировании на обезьянах. Исследование было опубликовано в журнале Nature Biomedical Engineering 21 сентября
Эффективность одной инъекции оказалась «довольно впечатляющей». «Именно к этому нам и нужно двигаться, чтобы в конечном итоге справиться с пандемией вируса гепатита В во всем мире», — говорит Джон Тавис, молекулярный вирусолог из Университета Сент-Луиса в штате Миссури.
«Результаты доклинических исследований подтвердили целесообразность клинического применения этого подхода», — говорит соавтор исследования Анджело Ломбардо, молекулярный биолог из Института генной терапии Сан-Раффаэле Телетон в Милане, Италия. Компания nChroma Bio начала клиническое исследование для тестирования нескольких доз препарата в Гонконге и Новой Зеландии. Первый участник получил терапию внутривенно в январе.
Испытания на людях — это «огромный шаг вперед» и «результат многих-многих лет работы», добавляет Ломбардо, соучредитель nChroma Bio, но не занимающий в компании официальной должности. Компания nChroma Bio отказалась комментировать исследование по запросу Nature .
Нацеливание на скрытые копии
Инфекция вируса гепатита В может привести к пожизненным проблемам со здоровьем, поскольку вирус обладает способами оставаться в организме и обманывать иммунную систему, не позволяя ей бороться с ним. Один из таких способов — создание свободно перемещающихся мини-хромосом, которые могут долгое время скрываться внутри клеток печени.
Эти изгибы вирусной ДНК образуют «геномный архив вируса», который помогает ему размножаться, когда люди прекращают принимать противовирусные препараты против ВГВ, и приводят к серьезному рецидиву заболевания, объясняет вирусолог и клинический гепатолог Фабьен Зулим из Университета Лиона во Франции. Менее 10% людей, которые лечатся от ВГВ не менее десяти лет, могут прекратить ежедневный прием лекарств без такого риска, добавляет Зулим.
Вирус гепатита В также может встраивать фрагменты своего генома в ДНК хозяина и вырабатывать белки, которые изменяют иммунный ответ против него. Интеграция вирусной ДНК вызывает молекулярные изменения в клетках печени, которые могут привести к раку, говорит Зулим.
Терапевтический препарат компании nChroma, получивший название CRMA-1001, содержит версию фермента Cas9 из системы CRISPR, лишенную своей обычной ферментативной активности по расщеплению ДНК. Он также включает в себя нити РНК, которые направляют фермент к его специфической мишени в геноме вируса гепатита В.
Инкапсулированная в липидную наночастицу, эта терапия выполняет двойную функцию, подавляя как свободно перемещающиеся, так и интегрированные ДНК вируса гепатита В путем мечения их метильными группами.
В мышиной модели гепатита В, в которой животные являются носителями обоих типов ДНК вируса гепатита В, однократная инъекция CRMA-1001 снизила уровни вирусной ДНК и белков вируса гепатита В, указывающих на активность вируса. У 25 из 60 животных, получивших одну или три инъекции, эти уровни стали неопределяемыми через шесть месяцев.
Исследователи также проверили безопасность трех ежемесячных инфузий возрастающих доз CRMA-1001 на макаках-крабоедах ( Macaca fascicularis ). Они обнаружили, что уровень ферментов печени в крови обезьян повышался после получения ими самой высокой дозы, что указывает на некоторый стресс, — но эти показатели возвращались к норме в течение четырех недель. Команда не наблюдала никаких побочных эффектов.
Полное лечение
Компания nChroma, которая планирует расширить свои испытания на Великобританию и Францию, — не единственная фирма, разрабатывающая эпигенетические методы лечения хронического гепатита B. В мае компания Tune Therapeutics из Сиэтла, штат Вашингтон, сообщила о предварительных результатах своих текущих испытаний на ранней стадии, в которых тестируются различные дозы ее эпигенетического ингибитора. Компания объявила о подавлении активности вируса на срок до 17 месяцев.
Оба клинических исследования еще должны показать, смогут ли эти методы лечения полностью искоренить вирусную инфекцию и «достичь функционального излечения», говорит Ломбардо. Тавис предполагает, что эти методы лечения, вероятно, не станут «немедленным шагом к излечению», а скорее «хорошей его составляющей». «Даже если они поражают 99,9% клеток, оставшееся количество вируса может заразить остальную часть печени новым вирусом», — отмечает он.
Зулим также отмечает, что клинические испытания должны установить, есть ли какие-либо побочные эффекты у новых методов лечения. По словам Тависа, им также необходимо будет подтвердить, существует ли риск нецелевого эпигенетического воздействия. «За этими людьми придется наблюдать в течение нескольких лет», — говорит он.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-02981-9